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Sirtuin蛋白是一類從古細菌到人類高度保守的去乙酰化酶 ，其酶活依賴於輔酶因子β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD⁺ ，是通過熱量限制延緩衰老策略的重要靶點 ，在多個物種中發揮着壽命調控相關的功能 ，被稱為「長壽蛋白家族」 。人類sirtuin家族包括7個成員（SIRT1-7） ，均具有NAD⁺結合和相對保守的催化結構域 ，然而在細胞中的定位和活力卻不盡相同 。由於研究手段的限制 ，目前尚缺乏針對人類SIRT1-7生物學功能的系統性比較研究 ，人們對它們在協同調控表觀遺傳景觀和細胞穩態中的潛在作用也知之甚少 。

2024年3月13日 ，云顶国际曲靜研究組 、劉光慧研究組聯合中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組在Developmental Cell在線發表了題為「The sirtuin-associated human senescence program converges on the activation of placenta-specific gene PAPPA」的研究論文 。該研究深度探究了七個sirtuin家族成員通過調節染色質三維結構調控人幹細胞衰老的作用 ，揭示了其共性調控的基因組熱點區域；作為七個sirtuin蛋白的共同靶基因 ，胎盤特異蛋白PAPPA可因任何一個sirtuin蛋白的缺失而發生異位表達 ，進而觸發細胞衰老程序 。研究為闡明人類幹細胞衰老機制提供了全新見解 ，同時也為評估和干預衰老提供了新的線索和思路 。

研究人員通過基因組靶向編輯技術 ，獲得了SIRT1-7分別敲除的人類胚胎幹細胞 ，並將其定向分化為間充質幹細胞 。SIRT1-7中任一成員在間充質幹細胞中的缺失均導致細胞的加速衰老 。為了探究sirtuin不同成員調控人類間充質幹細胞衰老的具體機制 ，研究人員通過ChIP–seq對sirtuin家族蛋白的經典底物H3K9ac 、H3K18ac和H3K56ac進行了全基因組範圍的分析 。發現在任一sirtuin缺失後 ，這三種組蛋白乙酰化修飾的程度均增加 ，提示不同的sirtuin家族成員均直接或間接的參與了細胞核內的表觀遺傳調控 。進一步 ，研究人員對sirtuin缺失的人間充質幹細胞展開了多層次表觀修飾圖譜繪製 ，包括激活型和抑制型在內的多種組蛋白修飾（H3K27ac 、H3K4me3 、H3K4me1 、H3K36me3 、H3K9me3和H3K27me3） 、DNA甲基化 、染色質開放度 、以及核纖層與染色質互作等 。結合基於機器學習模型的染色質狀態分析 ，研究人員發現sirtuin成員缺失可導致特定染色質區域出現激活型增強子狀態的擴增 ，這些區域被定義為「sirtuin缺失敏感的基因組區域（sirtuin deficiency-sensitive genomic regions, SDSRs）」 。

考慮到增強子活性的增加可能會導致染色質局部接觸的重新建立 ，研究人員藉助染色質構象捕獲測序技術（Hi-C）探究了sirtuin蛋白缺失對染色質高級結構的影響 ，並觀察到任一sirtuin缺失都會引起染色體內短距離相互作用增加 。這種互作增加主要出現在富含SDSR的染色質拓撲結構域（TAD）內部 ，導致了增強子-啟動子染色質環（E-P loop）強度增加 ，二者空間距離拉近 ，進而誘導一系列基因表達 。胎盤特異基因PAPPA是SIRT1-7分別缺失後共性上調錶達的基因 ，其異位表達介導了sirtuin蛋白缺失所致的促衰老效應 。進一步研究表明 ，PAPPA的表達上調是多種類型人類細胞衰老的「共性驅動力」 。此外 ，老年人血漿中PAPPA的蛋白水平顯著高於年輕人 ，提示其可作為度量人類衰老的潛在的生物標誌物 。

綜上 ，該項研究系統地刻畫了sirtuin家族成員調控人類幹細胞衰老的多層次表觀遺傳景觀圖 ，揭示了sirtuin蛋白協同捍衛染色質高級結構穩定性 、拮抗促衰老基因表達的全新分子機制 。研究加深了人們對人類衰老表觀遺傳調控的認識 ，為發展新型的衰老評估與干預策略提供了重要的思路 。

云顶国际博士研究生畢詩佳 、蔣曉鈺 、季乾昭 、王澤華 ，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）任捷研究員 ，首都醫科大學宣武醫院王思研究員以及北京大學第三醫院于洋教授為文章的並列第一作者 。云顶国际曲靜研究員 、劉光慧研究員 ，以及中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究員為論文的共同通訊作者 。

文章連結 ：http://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.02.008

圖 ：Sirtuin長壽蛋白家族通過維持染色質結構抑制人幹細胞衰老